معهد قطر لبحوث الطب الحيوي معهد قطر لبحوث الطب الحيوي

بعد مرور حوالي نصف عام على انتشار جائحة كورونا (كوفيد-19)، لا يزال العالم ينتظر بفارغ الصبر تحقيق تقدم ملحوظ على مستوى التوصل إلى لقاح وعلاج للمرض. ولكن الإنجازات العلمية الشاملة التي تراعي الجوانب الأخلاقية عادة ما تستغرق وقتًا طويلاً. ومع ذلك، فإن السباق لتطوير لقاح يُعد فريدًا وغير مسبوق تدعمه استثمارات عالمية تُقدر بمليارات الدولارات. في دراسة هذا الأسبوع، يتناول خبراء معهد قطر لبحوث الطب الحيوي أحدث التطورات المتعلقة بتجارب اللقاحات الحالية، وعقار ديكساميثازون المعاد استخدامه بغرض علاج كوفيد-19.

سباق تطوير لقاح كوفيد-19

يشهد العالم سباقًا محمومًا لتطوير لقاح للقضاء على جائحة كوفيد-19. ففي الأشهر القليلة الماضية، وضعت العديد من البلدان حول العالم قدراتها العلمية لتطوير لقاحات للمرض في أقصر وقت ممكن. وبصفة عامة، فإن الهدف من أي لقاح هو "تدريب" جهاز المناعة على تكوين استجابة ضد الفيروس. ولتحقيق ذلك، غالبًا ما تستخدم اللقاحات فيروسات حيّة موهنّة، أو معطّلة، أو مجزّأة. وفي العموم، يستغرق تطوير اللقاح عدة سنوات، ولكن في حالة جائحة كوفيد-19، يأمل العلماء إنجاز تطويره في غضون أشهر.

تتضمن البروتوكولات العلمية عدة خطوات إلزامية للتحقق من فعالية اللقاح وضمان أنه ليس له آثار جانبية خطيرة. أولاً، هناك الدراسة قبل السريرية (المرحلة 0)، التي تشمل اختبار اللقاح على الحيوانات. ويلي ذلك ثلاث مراحل أخرى (الأولى، والثانية، والثالثة)، حيث يُختبر فيها اللقاح على مجموعات كبيرة من البشر للتأكد من سلامته وفعاليته. وتتضمن تجارب المرحلة الرابعة مراقبة سلامة اللقاح على المدى الطويل. ولكن بسبب السرعة التي تجري بها التجارب، يمكن أن تمر بعض اللقاحات بعدة مراحل في وقت واحد. وتستثمر الحكومات في الشركات الرائدة في هذا المجال، ويجري بالفعل الإنتاج على نطاق واسع للعديد من اللقاحات المحتملة لضمان توافرها بمجرد الموافقة عليها. حيث يوجد حاليًا أكثر من 200 مجموعة علمية وبحثية لتطوير لقاح لكوفيد-19 (رابط) تعمل على مستوى العالم. وتتابع منظمة الصحة العالمية حوالي 167 لقاحًا، ويجري حاليًا اختبار 48 لقاحًا منها على البشر في تجارب سريرية (الشكل 1).

يشير الرقم الموجود بين قوسين إلى عدد اللقاحات المحتملة في كل مرحلة، ويستند هذا الرسم التوضيحي إلى البيانات التي نشرتها منظمة الصحة العالمية. مشروع لقاحات كوفيد-19 المحتملة - 13 أغسطس 2020. ومتعقب لقاح كوفيد-19 على موقع بيوريندر.
تُعد تقنيات اللقاحات الحديثة، مثل الحمض النووي الريبوزي المرسال واللقاحات القائمة على الفيروسات الغديّة، بديلاً واعدًا للقاحات التقليدية، حيث يمكن تصنيع لقاحات الحمض النووي الريبوزي المرسال بسرعة وتكييفها لتلائم مجموعة كبيرة من الحالات. ومع أن لقاحات الحمض النووي الريبوزي المرسال التي تستهدف العديد من الأمراض المعدية والسرطان آمنة بصفة عامة، ويتحملها الجسم بصورة جيدة، إلا أنها لم تُعتمد لاستخدامها على البشر. هناك أربعة لقاحات لكوفيد-19 بتقنية الحمض النووي الريبوزي المرسال قيد التجارب السريرية حاليًا، أحد هذه اللقاحات هوCVnCoV ، من إنتاج شركة التقنية الحيوية الألمانية كيورفاك، وهو حاليًا في المرحلة الأولى. ويكتسب هذا اللقاح أهمية خاصة، علمًا بأن تقنيات تطوير اللقاحات القائمة على استخدام الفيروسات الغديّة لا تزال قيد التطوير. وأحد الأمثلة على ذلك هو لقاح أدينوفيروس تايب 5 فيكتور، من إنتاج شركة كانسينو بيولوجيكال المحدودة ومعهد بكين للتكنولوجيا الحيوية في الصين.

نسلط الضوء هنا على ثلاثة من اللقاحات الستة التي وصلت في الوقت الحالي إلى المرحلة الثالثة وأظهرت نتائج مشجعة:

• ChAdOx1 nCoV-19: أعلنت جامعة أكسفورد، بالتعاون مع شركة الأدوية أسترا زينيكا، عن نتائج إيجابية للقاحها في المراحل الأولى من التجارب. ولقد طُوّر هذا اللقاح تحديدًا من فيروس يسبب نزلات البرد العادية لدى الشمبانزي. ولقد عُدّل الفيروس الغدي للشمبانزي وراثيًا ليكون أكثر شبهًا بفيروس سارس-كوف-2، دون أن يتسبب في عدوى لدى البشر. وقد أجريت التجارب على حوالي 000,1 متطوع، وفي 90٪ من الحالات، طوّر اللقاح أجسام مضادة معادلة بعد تناول الجرعة الأولى. ولم تظهر أي ردود فعل عكسية حرجة للقاح، ولكن 70٪ من الأشخاص الخاضعين للتجربة أصيبوا بالحمى أو الصداع. وستمتد المرحلة التالية من الاختبارات لتشمل 10,000 شخص في المملكة المتحدة، والولايات المتحدة، وجنوب إفريقيا، والبرازيل.
• mRNA-1273: تأتي شركة موديرنا تي إكس المحدودة ومقرها الولايات المتحدة من بين المطورين الرائدين للقاح محتمل بتقنية الحمض النووي الريبوزي المرسال. حيث حقن علماء موديرنا المرضى بجزء صغير من الشفرة الوراثية لفيروس كورونا المركب في المختبر. ووفقًا للشركة، طوّر المشاركون في الدراسة نفس المستوى من الأجسام المضادة، مثل المرضى الذين تعافوا من كوفيد-19. ودخلت شركة موديرنا تي إكس المحدودة، التي تمول اختباراتها الحكومة الأمريكية، في المرحلة الثالثة من التجارب مستهدفة تسجيل عدد يبلغ 30,000 من المشاركين.
• CoronaVac: يستخدم هذا اللقاح فيروس سارس-كوف-2 المثبط كيميائيًا، الذي طوّرته شركة سينوفاك بيوتك (الصين). وتوصلت الشركة إلى اتفاق عبر مركز أبحاث في ساو باولو مع ما يقرب من 10,000 متطوع في البرازيل للمرحلة الثالثة من التجارب السريرية.

إن اللقاحات الثلاثة المحتملة في تجارب المرحلة الرابعة هي لقاح شلل الأطفال الفموي، ولقاح الحصبة والنكاف والحصبة الألمانية، ولقاح عُصية كالميت غيران، حيث يجري إعادة توظيفهم لاستخدامهم في مكافحة فيروس كوفيد-19، وذلك بسبب تأثيراتهم الوقائية غير المحددة ضد التهابات الجهاز التنفسي.

في الأيام القليلة الماضية، منحت روسيا الموافقة التنظيمية لأحد لقاحات فيروس كورونا، جام-كوفيد-فاك، حتى قبل اكتمال التجارب السريرية. ويسلط هذا الأمر الضوء على نقطة مهمة وهي أنه لا يمكن التأكد من فاعلية اللقاحات إلا بعد اكتمال التجارب السريرية. حيث لا يجب أن تؤثر سرعة عملية التطوير على دقة التقييم المطلوبة لفعالية لقاح كوفيد-19 وسلامته. ويعتقد معظم الخبراء أن الموعد الواقعي لتوافر اللقاح يمكن أن يكون بحلول منتصف عام 2021، وهو أمر سيكون بلا شك إنجازًا قياسيًا.

بعض الفيروسات، مثل الفيروس الذي يسبب الحصبة، نادرًا ما ينساها الجهاز المناعي للشخص، وغالبًا ما تستمر هذه الأجسام المضادة مدى الحياة. ولكن بالنسبة للفيروسات الأخرى، مثل الفيروسات المسؤولة عن نزلات البرد، غالبًا ما تموت الأجسام المضادة لها بسرعة. أما بالنسبة لكوفيد-19، فلا نعرف حتى الآن ما إذا كانت جرعة لقاح واحدة ستكون قادرة على توفير حماية كاملة وطويلة الأمد ضد فيروس كورونا، أو هل ستكون هناك حاجة إلى جرعات منشطة من وقت لآخر. ومن ثم، فمن المهم توخي الحذر عند الاحتفاء بأي إنجاز علمي في هذه المراحل المبكرة، حيث لا يزال هناك طريق طويل أمامنا.

ديكساميثازون لعلاج كوفيد-19

في 16 يونيو 2020، كشف الباحثون في تجربة كوفيد-19 ريكَفري (التقييم العشوائي لعلاج كوفيد-19) في بيان صحفي أن 2,104 من المشاركين المصابين بحالات كوفيد-19 الشديدة قد أعطوا 6 ملغم من ديكساميثازون مرة واحدة يوميًا، سجلوا معدل وفيات أقل بنسبة 8 إلى 26٪ من بين 4,321 مشاركًا حصلوا على الرعاية العادية. وحتى منتصف يوليو 2020، كانت النتائج لا تخضع لمراجعة الأقران أو النشر. ومع ذلك، ففي 17 يوليو 2020، نشرت مجلة نيو إنجلند جورنال أوف ميديسن تقريرًا أوليًا عن استخدام الديكساميثازون على المرضى الموجودين في المستشفى المصابين بكوفيد-19. وتجري التجربة بالتنسيق مع قسم نافيلد للصحة السكانية في جامعة أكسفورد بالمملكة المتحدة. وقد أظهر تقييم معدل الوفيات لمدة 28 يومًا كنقطة نهاية أولية، أنه في المرضى الموضوعين على أجهزة التنفس الاصطناعي، أدى العلاج بالديكساميثازون إلى خفض إجمالي الوفيات بنحو الثلث تقريبًا، وبالنسبة للمرضى الذين يحتاجون إلى الأكسجين فقط، انخفض معدل الوفيات بنحو الخُمس تقريبًا. ويجب التأكيد على أن هذه النتائج أولية، ونحن الآن في انتظار التقرير النهائي لتجربة ريكفري.

يتوفر عدد قليل من العلاجات الفعّالة للغاية لمرضى كوفيد-19، وغالبًا لا تكون بأسعار في متناول اليد. ولهذا، أثارت تجربة ريكفري لاستخدام الديكساميثازون قدرًا كبيرًا من الحماسة، ولكن أيضًا بعض القلق. فعلى سبيل المثال، أثيرت المخاوف الآتية فيما يتعلق بتجربة ديكساميثازون ريكفري:

• كانت الدراسة عشوائية، لكن مفتوحة، مما يعني أن المرضى قسموا على نحو عشوائي في مجموعات علاجية، وكان كل من الطاقم الطبي والمرضى على دراية بالعلاج المقدم. والجدير بالذكر، أن هذا النوع من الدراسات قد يؤدي إلى نتائج متحيزة.
• لم تذكر فعالية للديكساميثازون في المجموعات الفرعية الرئيسية، مثل المرضى الذين يعانون من أمراض مصاحبة.
• تضمنت تجربة ريكفري عددًا قليلاً جدًا من مرضى الأطفال أو الحوامل المصابين بكوفيد-19. لذلك، فإن سلامة استخدام ديكساميثازون وفعاليته مع هؤلاء المرضى غير معروفة.
• اختلف التوزيع العمري للمشاركين حسب الحالة التنفسية عند التوزيع العشوائي. على سبيل المثال، من بين المشاركين الذين تزيد أعمارهم على 80 عامًا، زود 1٪ فقط بتنفس اصطناعي. وبالتالي، فإن فائدة البقاء على قيد الحياة بفضل الديكساميثازون للمرضى الذين يخضعون للتنفس الاصطناعي الذين تزيد أعمارهم على 80 عامًا غير معروفة.

ومع كل هذه المخاوف، إليكم ما نعرفه عن العقار: ديكساميثازون (9α-fluoro-16α-methylprednisolone) هو هرمون ستيرويد قوي، له في الغالب تأثيرات تتعلق بالتعديل المناعي ومضادة للالتهابات. صُنع لأول مرة في عام 1957، في محاولة للعثور على ستيرويد ذي مدة فاعلية أطول من الستيرويدات الأخرى المتاحة في ذلك الوقت. وقد تم ذلك عن طريق تعديل التركيب الكيميائي للستيرويدات المماثلة، مما جعل ديكساميثازون أكثر قوة (الشكل 2). وبسبب الاختلافات في توافره عن طريق الفم، فإن 1 ملغم من ديكساميثازون عن طريق الفم له نشاط الجلوكوكورتيكويد لحوالي 8 ملغم من بريدنيزولون، أو 25 ملغم من الهيدروكورتيزون.

آلية العمل

إن الكورتيكوستيرويدات هي إما هرمونات داخلية تنتج في قشرة الغدة الكظرية، أو نظائرها الاصطناعية. وتدخل القشرانيات السكرية الخلايا وترتبط بالمستقبلات داخل الخلايا. تزيد القشرانيات السكرية، في الجرعات المنخفضة والعالية، من إنتاج المركبات المضادة للالتهابات، أما في الجرعات العالية، فإنها تقلل من إنتاج المركبات المسببة للالتهابات، بما في ذلك السيتوكينات والكيموكينات. كما أنها تنشط الهيستون ديستيلاز (HDAC2)، وهي فئة من الإنزيمات يمكنها تعديل بنية الحمض النووي لتنظيم التعبير الجيني. تزيد الجلوكوكورتيكويدات من موت الخلايا في الخلايا الالتهابية، وبالتالي تقلل من الاستجابات المناعية الخلوية وإنتاج السيتوكينات. ومع أن آلية عمله غير مفهومة بالكامل في علاج كوفيد-19، يُعتقد أن الآلية المحتملة للديكساميثازون في علاج كوفيد-19 تتم عبر آثاره المضادة للالتهابات. حيث يمنع البروتيناز الشبيه بسي3 الموجود في كوف-سارس-2 (nsp5) نقل HDAC2 إلى النواة، وبالتالي يضعف الطريقة التي يتوسط بها الالتهاب واستجابات السيتوكينات. لذلك، فإن تنشيط هيستون ديستيلاز بواسطة ديكساميثازون قد يعارض بشكل مباشر عمل سارس-كوف-2.

الأعراض الجانبية 

ثبت أن الديكساميثازون "آمن" على البشر. وتشمل الآثار الجانبية الشائعة للديكساميثازون المستخدم في حالات غير كوفيد القلق، وصعوبة النوم، وزيادة الوزن، واحتباس السوائل. وتشمل الآثار الجانبية النادرة اضطرابات العين، وعدم وضوح الرؤية، والنزيف. ومع ذلك، يحتاج مرضى الفيروسات التاجية فقط إلى جرعة منخفضة نسبيًا للحد من الآثار الجانبية

الاستخدام لدى كبار السن/الأطفال/النساء الحوامل

ديكساميثازون معتمد للاستخدام مع الأطفال، ومع ذلك، يمكن أن يتداخل مع نشاط بعض الهرمونات التي يحتاجها الأطفال لنمو العظام على نحو طبيعي. ويمكن أيضًا استخدام ديكساميثازون مع كبار السن. وعادة ما تفوق فوائد استخدام ديكساميثازون أثناء الحمل أي مخاطر، ومع ذلك، إذا استخدم لفترات طويلة أو بصفة متكررة أثناء الحمل، فإن الستيرويدات القشرية يمكن أن تبطيء نمو الجنين. ولا يرتبط الاستخدام قصير المدى بهذا التأثير. ويجب استشارة الطبيب قبل تناول ديكساميثازون أثناء الحمل.

التكلفة المنخفضة

الديكساميثازون هو دواء منخفض التكلفة ومتوفر بالفعل وبوفرة. وهو خيار علاجي داعم وشائع وغير محمي ببراءات الاختراع لكوفيد-19، وهو ميسور التكلفة بصفة عامة. وتشير مسوح منظمة الصحة العالمية لعامي 2016 و2019 للمرافق الصحية المختلفة في البلدان المنخفضة والمتوسطة الدخل إلى أن الديكساميثازون كان متاحًا للمرضى بسعر متوسط قدره 0.33 دولار  أمريكي لكل 4 ملغم / مل من أمبولات الحقن (نطاق السعر: 0.13 - 3.5 دولار أمريكي). قد يكون المشترون الرئيسيون في الأمم المتحدة قادرين على توفير الديكساميثازون بسعر متوسط قدره 0.092 دولار لكل أمبول 4 ملغم / مل، مما يجعله ميسور التكلفة في معظم البلدان النامية منخفضة الدخل.

المشاركون في هذه الدراسة: 

سباق تطوير لقاح لكوفيد-19: د. سلام سلوم-أصفار (باحث ما بعد الدكتوراه، معهد قطر لبحوث الطب الحيوي)
ديكساميثازون لعلاج كوفيد-19: د. أبو صالح معين (باحث ما بعد الدكتوراه، معهد قطر لبحوث الطب الحيوي)
الرسوم التوضيحية: د. سلام سلوم-أصفار ود. نور مجبور (باحث مشارك، معهد قطر لبحوث الطب الحيوي)
المحررون: د. أدفيتي نايك (باحث ما بعد الدكتوراه، معهد قطر لبحوث الطب الحيوي) ود. ألكسندرا  باتلر (باحث رئيسي، معهد قطر لبحوث الطب الحيوي)